Az intézmény 1952 végén vette használatba a Magyar Király Szálló műemlék épületének egy részét, azóta egészét, és most is ugyanott működik. Névadója az 1848–49-es forradalom és szabadságharc tábornoka, Damjanich János, akinek vezetésével vívták a győztes szolnoki csatát. A szolnoki Damjanich János Múzeumban őrzik a megye teljes régészeti és a legnagyobb néprajzi, történeti valamint képzőművészeti gyűjteményét.
1860-ban a korszak sikeres vállalkozója, Obermayer Lajos Szolnok főterén – az akkori piactér mellett – a városházával szemben építtette fel a város harmadik emeletes épületét. A későklasszicista stílusú épületet először katonatisztek számára bérelték ki, majd a nevezetes Magyar Király Szálló működött benne.
A közterülettel határos szárnya két, az oldalsó és hátsó szárnyai pedig egy-egy funkcionális traktust tartalmaztak. A belső udvar mindkét szintjén nyitott folyosó futott körbe, melyről a szobaegységek nyíltak. A földszinti helyiségeket a folyosó alatti árkádsorról lehetett megközelíteni. Az utcáról az épület szimmetriatengelyében elhelyezett főkapun át juthatott be a vendég a belső udvarba. A hátsó szárny jobb oldali részén kisebb kapuzat volt, amely az épület mögötti, a szállót kiszolgáló házak udvarára nyílt. A múzeum 1952 végén vette használatba a műemlék épületének egy részét, azóta egészét. 1963 tavaszától a Verseghy Ferenc Megyei Könyvtár is a Kossuth tér 4. szám alá költözött, és a Természettudományos Ismeretterjesztő Társulat (a későbbi TIT) is ide költözött, majd az 1960-as évek közepén a Szegedi Tanárképző Főiskola Szolnoki Tagozatának Kollégiuma, az 1970-es évek közepén a Pedagógus Klub és Könyvtár.
1989-ben állami támogatásból elkezdődhetett a főépület teljes felújítása. A társintézmények kiköltözésével a múzeum a teljes épületet birtokba vette. Az ünnepélyes átadásra 1996. december 15-én került sor.